Descoberto o mecanismo que permite reverter a imortalidade de replicação das células de glioblastoma com mutações do promotor do TERT

As mutações do promotor do TERT são as terceiras mais comuns em todos os cancros, e as mais comuns em glioblastoma. Entender como estas mutações levam à imortalidade celular poderá revelar novos alvos terapêuticos que permitam reduzir a imortalidade e o crescimento tumoral. Em diversos tipos de cancro, as mutações do TERT recrutam seletivamente o fator de transcrição multimérico GABP para ativar a expressão da TERT. O GABP pode formar duas espécies de factores de transcrição com funções independentes: um dímero e um tetrámero. Este estudo demonstrou que a disrupção do GABPβ1L, a isoforma responsável por formar o tetrâmero, e dispensável no contexto normal, resulta numa redução da expressão da TERT cujo promotor se encontra mutado. Esta redução de TERT levou à perda dos telómeros e a morte celular, exclusivamente nas células com promotor do TERT mutado. In vivo, a disrupção do GABPβ1L levou a um menor crescimento de tumores intracranianos e a uma maior sobrevivência dos murganhos. Estes resultados revelam um novo papel fundamental do GABPβ1L na imortalidade dos glioblastomas com mutações da TERT. No futuro será importante decifrar se este mesmo mecanismo ocorre nos diversos outros tipos de cancro que apresentam mutações do promotor de TERT.

O estudo foi desenvolvido por uma equipa de cientistas portugueses do ICVS (Escola de Medicina, Universidade do Minho) e dos EUA, e foi publicado na prestigiada revista Cancer Cell.

Autores e Afiliações:

Andrew Mancini,^1,13 Ana Xavier-Magalhães,^1,2,3,13 Wendy S. Woods,⁴ Kien-Thiet Nguyen,¹ Alexandra M. Amen,^1,5
 Josie L. Hayes,¹ Christof Fellmann,⁵ Michael Gapinske,⁴ Andrew M. McKinney,¹ Chibo Hong,¹ Lindsey E. Jones,¹ 
Kyle M. Walsh,⁶ Robert J.A. Bell,¹ Jennifer A. Doudna,^5,7,8,9,10 Bruno M. Costa,^2,3 Jun S. Song,^11,12 Pablo Perez-Pinera,^4,12 and Joseph F. Costello^1,14,*

¹Department of Neurological Surgery, University of California, San Francisco, CA 94158, USA


²Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Medicine, University of Minho, 4710-057 Braga, Portugal


³ICVS/3B’s-PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimara ̃ es, 4710-057 Braga, Portugal


⁴Department of Bioengineering, University of Illinois Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA


⁵Department of Molecular and Cell Biology, University of California, Berkeley, CA 94720, USA


⁶Division of Neuroepidemiology, Department of Neurological Surgery, University of California, San Francisco, CA 94158, USA

⁷Department of Chemistry, University of California, Berkeley, CA 94720, USA


⁸Innovative Genomics Institute, University of California, Berkeley, CA 94720, USA


⁹MBIB Division, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, CA 94720, USA


¹⁰Howard Hughes Medical Institute (HHMI), Berkeley, CA 94720, USA


¹¹Department of Physics, University of Illinois Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA


¹²Carl R. Woese Institute for Genomic Biology, University of Illinois Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA


¹³These authors contributed equally


Abstract:

TERT promoter mutations reactivate telomerase, allowing for indefinite telomere maintenance and enabling cellular immortalization. These mutations specifically recruit the multimeric ETS factor GABP, which can form two functionally independent transcription factor species: a dimer or a tetramer. We show that genetic disruption of GABPβ1L (β1L), a tetramer-forming isoform of GABP that is dispensable for normal development, results in TERT silencing in a TERT promoter mutation-dependent manner. Reducing TERT expression by disrupting β1L culminates in telomere loss and cell death exclusively in TERT promoter mutant cells. Orthotopic xenografting of β1L-reduced, TERT promoter mutant glioblastoma cells rendered lower tumor burden and longer overall survival in mice. These results highlight the critical role of GABPβ1L in enabling immortality in TERT promoter mutant glioblastoma.

Revista: Cancer Cell

Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30205050