Complexos de rénio-188 com afinidade para o osso: Efeitos radiotóxicos em células do cancro metastático da mama

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Complexos de rénio-188 com afinidade para o osso: Efeitos radiotóxicos em células do cancro metastático da mama

Terça, 19.07.2016

O grupo de Ciências Radiofarmacêuticas do Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares (C2TN) do Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, está envolvido na concepção, caracterização e avaliação biológica de moléculas radioactivas para imagiologia molecular não-invasiva e/ou radioterapia sistémica selectiva. Nesse âmbito, o grupo tem-se dedicado ao estudo de novas moléculas com afinidade para o osso (moléculas osteotrópicas) capazes de transportar radioisótopos emissores de radiação gama (e.g. 99mTc) ou partículas beta menos (e.g. 188Re) para metástases ósseas, tendo como objectivo, respectivamente, a obtenção de imagens para diagnóstico ou um efeito terapêutico. Num trabalho recentemente publicado na revista Nuclear Medicine and Biology (Novel 188Re multi-functional bone-seeking compounds: Synthesis, biological and radiotoxic effects in metastatic breast cancer cells http://www.nucmedbio.com/article/S0969-8051(15)00188-2/abstract) os investigadores do C2TN descrevem a síntese, caracterização e avaliação biológica de uma nova molécula multifuncional que contém na sua composição uma unidade química (bisfosfonato) que lhe confere propriedades osteotrópicas e um radioisótopo emissor de partículas beta menos (188Re)  para radioterapia sistémica. Os resultados obtidos demonstraram que esta molécula é reconhecida e captada por células de cancro da mama com potencial metastático (MDAMB231), induzindo efeitos radiocitotóxicos que dependem da dose. Além disso, é ainda capaz de provocar alterações morfológicas nas células e danos irreversíveis no ácido desoxirribonucleico (ADN) nuclear, macromolécula biológica que contém a informação genética das células humanas muito sensível à radiação. A avaliação da molécula radioactiva em ratinho revelou a sua elevada estabilidade, uma rápida depuração sanguínea e uma elevada acumulação selectiva no osso. Em conclusão, a molécula desenvolvida pelos investigadores do C2TN apresenta características promissoras como agente de terapia sistémica de metástases ósseas.

 

Autores e Afiliações:

Célia Fernandes, Sofia Monteiro, Ana Belchior, Fernanda Marques, Lurdes Gano, João D. G. Correia e Isabel Santos


Centro de Ciências e Tecnologias Nucleares (C2TN), Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, Estrada Nacional 10 (km 139.7), LRS, 2695-066 Bobadela, Portugal

 

Abstract:

Introduction: Radiolabeled bisphosphonates (BPs) have been used for bone imaging and delivery of β emitting radionuclides for bone pain palliation. As a β emitter, 188Re has been considered particularly promising for bone metastases therapy. Aimed at finding innovative bone-seeking agents for systemic radiotherapy of bone metastases, we describe herein novel organometallic compounds of the type fac-[188Re(CO)3(k3-L)], (L = BP containing chelator), their in vitro and in vivo stability, and their cellular damage in MDAMB231 cells, a metastatic breast cancer cell line.

Methods: After synthesis and characterization of the novel organometallic compounds of the type fac-[188Re(CO)3(k3-L)] their radiochemical purity and in vitro stability was assessed by HPLC. In vivo stability and pharmacokinetic profile were evaluated in mice and the radiocytotoxic activity and DNA damage were assessed by MTT assay and by the cytokinesis-block micronucleus (CBMN) assay, respectively.

Results: Among all complexes, 188Re3 was obtained with high radiochemical purity (>95%) and high specific activity and presented high in vitro and in vivo stability. Biodistribution studies of 188Re3 in Balb/c mice showed fast blood clearance, high bone uptake (16.1±3.3% IA/g organ, 1 h p.i.) and high bone-to-blood and bone-to-muscle radioactivity ratios, indicating that it is able to deliver radiation to bone in a very selective way. The radiocytotoxic effect elicited by 188Re3 in the MDAMB231 cells was dependent on its concentration, and was higher than that induced by identical concentrations of [188ReO4]. Additionally, 188Re3 elicited morphological changes in the cells and induced DNA damage by the increased number of MN observed.

Conclusion: Altogether, our results demonstrate that 188Re3 could be considered an attractive candidate for further preclinical evaluation for systemic radionuclide therapy of bone metastases considering its ability to deliver radiation to bone in a very selective way and to induce radiation damage.

 

Revista: Nuclear Medicine and Biology

 

Link: http://www.nucmedbio.com/article/S0969-8051(15)00188-2/abstract