Biossíntese de ácidos gordos e de fosfolípidos na diferenciação das células epiteliais mamárias e sua correlação com a sobrevivência no cancro da mama

O perfil lipídico das membranas celulares modelam as características biofísicas das membranas e, por isso, têm uma participação activa na regulação da sinalização celular. Os fosfolípidos são, de entre os constituintes da classe de lípidos, os principais constituintes das membranas biológicas e possuem um papel importante a nível funcional, estrutural e metabólico. Estas biomoléculas têm um papel crucial no controlo da proliferação celular, inflamação, imunidade, apoptose e invasão celular. Assim, um desequilíbrio na composição e quantidade relativa das espécies lipídicas reflecte a perda da homeostase celular. Nos últimos anos, temos vindo a aplicar a metodologia da lipidómica para o estudo dos perfis de fosfolípidos de células epiteliais mamárias e de cancro da mama com distinto potencial metastático. Nestes trabalhos identificámos variações em espécies moleculares intimamente relacionadas com a diferente morfologia celular e o comportamento metastático (Dória ML, Breast Can ResTreat 2012 e Dória ML, J Cell Physiol 2013). Na linha de investigação iniciada, o presente trabalho teve como objectivo comparar as variações na expressão dos genes envolvidos no metabolismo dos lípidos de células epiteliais mamárias num estadio pouco diferenciado e de alta proliferação versus células funcionalmente diferenciadas que não proliferam, com a variação do perfil lipídico das mesma células. As diferenças mais significativas foram o aumento da biossíntese de fosfatidiletanolamina (PE), esfingomielina e cardiolipina nas células diferenciadas; o aumento destas classes de fosfolípidos foi acompanhada de um aumento nas espécies moleculares contendo ácidos gordos polinsaturadas. A expressão dos genes envolvidos nestas vias de biossíntese permitiu a correlação de um melhor prognóstico em pacientes com cancro da mama de tipo basal-like num grupo de 3,455 carcinomas de mama. Assim, na glândula mamária, os genes envolvidos no metabolismo dos ácidos gordos e de fosfolípidos reflectem a capacidade proliferativa e o estadio de diferenciação celular e estudos futuros são necessários para avaliar a potencialidade de a variação em lípidos específicos poderem ser usados como marcadores para avaliar a progressão do cancro da mama.

Autores e afiliações:

M. Luísa Dória*¹, Ana S. Ribeiro*¹, Jun Wang², Cândida Z. Cotrim¹, Pedro Domingues¹, Cecilia Williams², M. Rosário Domingues¹ and Luisa A. Helguero¹

¹Mass Spectrometry Centre, Organic Chemistry and Natural Products Research Unit, Department of Chemistry, Universidade de Aveiro, Campus de Santiago, Aveiro, Portugal; and

²Department of Biology and Biochemistry, Center for Nuclear Receptors and Cell Signaling, University of Houston, Houston, Texas, USA

* contributed equally to the work

Abstract:

This work combined gene and protein expression, gas chromatography-flame ionization detector, and hydrophilic interaction liquid chromatography-tandem mass spectrometry to compare lipid metabolism changes in undifferentiated/proliferating vs. functionally differentiated mammary epithelial cells (MECs) and to study their correlation to breast cancer survival. Sixty-eight genes involved in lipid metabolism were changed in MEC differentiation. Differentiated cells showed induction of Elovl6 (2-fold), Scd1 (4-fold), and Fads2 (2-fold), which correlated with increased levels of C16:1 n−7 and C18:1 n−9 (1.5-fold), C20:3 n−6 (2.5-fold), and C20:4 n−6 (6-fold) fatty acids (FAs) and more phospholipids (PLs) containing these species. Further, increased expression (2- to 3-fold) of genes in phosphatidylethanolamine (PE) de novo biosynthesis resulted in a 20% PE increase. Proliferating/undifferentiated cells showed higher C16:0 (1.7-fold) and C18:2 n−6 (4.2-fold) levels and more PLs containing C16:0 FAs [PC(16:0/16:1), PG(16:0/18:2), PG(16:0/18:1), and SM(16:0/18:0)]. Kaplan-Meier analysis of data from 3455 patients with breast cancer disclosed a positive correlation for 59% of genes expressed in differentiated MECs with better survival. PE biosynthesis and FA oxidation correlated with better prognosis in patients with breast cancer, including the basal-like subtype. Therefore, genes involved in mammary gland FA and PL metabolism and their resulting molecular species reflect the cellular proliferative ability and differentiation state and deserve further studies as potential markers of breast cancer progression.

Revista: The FASEB Journal

Link: http://www.fasebj.org/content/early/2014/06/25/fj.14-249672.abstract

Foto: da esquerda para a direita, Prof. Maria Rosário Domingues, coordenadora do Grupo de Lipidómica, Mestre Maria Luísa Dória e Dra. Luísa Helguero, coordenadora do Grupo de Hormonas & Cancro do Centro de Espetrometria de Massa, QOPNA, Universidade de Aveiro