Regulation of invasion and peritoneal dissemination of ovarian cancer by mesothelin manipulation

envie a um amigo share this

Regulation of invasion and peritoneal dissemination of ovarian cancer by mesothelin manipulation

Quinta, 16.07.2020

O cancro do ovário é a quinta causa de morte por cancro nas mulheres na Europa. O termo cancro do ovário engloba um grupo heterogéneo de tumores malignos, sendo o cancro do ovário do tipo epitelial (EOC) o mais frequente. Devido à ausência de sintomas nos estádios iniciais, a maioria dos EOC são diagnosticados em estádios avançados, que frequentemente envolvem disseminação metastática na cavidade peritoneal, condição também referida como carcinomatose peritoneal, que constitui a principal causa do desfecho desfavorável e do mau prognóstico das pacientes com EOC. Portanto, existe a necessidade de identificar os intervenientes moleculares envolvidos na disseminação peritoneal do cancro do ovário de forma a desenvolver novas estratégias terapêuticas para melhorar o resultado clínico das pacientes com EOC.

Neste trabalho desenvolvido por investigadores do IPATIMUP/Instituto de Investigação e Inovação em Saúde da Universidade do Porto (i3S)/ Faculdade de Medicina da UP, em colaboração com investigadores do Instituto Português de Oncologia do Porto e da Hospital Universitário de Basileia identificaram a proteína mesotelina (MSLN) como sendo um interveniente chave no processo de disseminação peritoneal do carcinoma do ovário. Através da utilização de modelos celulares geneticamente modificados, os investigadores descobriram que a elevada expressão de MSLN promove a sobrevivência celular e invasão através da monocamada de células mesoteliais in vitro. A subsequente realização de ensaios em animais permitiu identificar que a elevada expressão de MSLN aumenta a carga tumoral e disseminação na cavidade peritoneal das células do carcinoma do ovário. Em suma, os resultados obtidos neste trabalho forneceram forte evidências que a MSLN tem um papel crucial na progressão do cancro do ovário proporcionando suporte para uma investigação clínica adicional utilizando a MSLN como alvo terapêutico. 

 

Autores e Afiliações:

Ricardo Coelho,1,2,3 Sara Ricardo,1,2,3 Ana Luísa Amaral,1,2 Yen-Lin Huang,4 Mariana Nunes,1,2,5 José Pedro Neves,1,2,6 Nuno Mendes,2,7 Mónica Nuñez López,4 Carla Bartosch,8 Verónica Ferreira,8 Raquel Portugal,6 José Manuel Lopes,2,3,6,9 Raquel Almeida,1,2,3,10 Viola Heinzelmann-Schwarz,11 Francis Jacob,4* Leonor David1,2,3 *

 

1Differentiation and Cancer group, Institute for Research and Innovation in Health (i3S),  University of Porto, Porto, Portugal;

2Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto (IPATIMUP), Porto,  Portugal;

3Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal;

4Glyco-Oncology, Ovarian Cancer Research, University Hospital Basel and University of Basel,  Basel, Switzerland;  

5ICBAS, Institute of Biomedical Sciences Abel Salazar, University of Porto, Porto, Portugal ; 

6Pathology Department, Centro Hospitalar de São João, Porto, Portugal;  

7Histology and Electron Microscopy, Institute for Research and Innovation in Health (i3S),  University of Porto, Porto, Portugal;  

8Department of Pathology, Portuguese Oncology Institute of Porto (IPO-Porto), Porto, Portugal;  

9Cancer Cell Signaling and Metabolism Group, Institute for Research and Innovation in Health (i3S), University of Porto, Porto, Portugal; 10Biology Department, Faculty of Sciences of the University of Porto, Porto, Portugal;

11Gynecological Cancer Center and Ovarian Cancer Research, Department of Biomedicine, University Hospital Basel and University of Basel, Basel, Switzerland

  *equal contribution

 

Abstract:

Peritoneal dissemination is a particular form of metastasis typically observed in ovarian cancer and the major cause for poor patient’s outcome. Identification of the molecular players involved in ovarian cancer dissemination can offer an approach to develop treatment strategies to improve clinical prognosis. Here, we identified mesothelin (MSLN) as a crucial protein in the multistep process of peritoneal dissemination of ovarian cancer. We demonstrated that MSLN is overexpressed in primary and matched peritoneal metastasis of high-grade serous carcinomas (HGSC). Using several genetically engineered ovarian cancer cell lines, resulting in loss or gain of function, we found that MSLN increased cell survival in suspension and invasion of tumor cells through the mesothelial cell layer in vitro. Intraperitoneal xenografts established with MSLNhigh ovarian cancer cell lines showed enhanced tumor burden and spread within the peritoneal cavity. These findings provide strong evidences that MSLN is a key player in ovarian cancer progression by triggering peritoneal dissemination and provide support for further clinical investigation of MSLN as a therapeutic target in HGSC.

 

Revista: Oncogenesis

 

Link:  https://www.nature.com/articles/s41389-020-00246-2