Importância do eixo PD-1/PD-L1 em gatas com carcinomas mamários agressivos

Investigadores da Faculdade de Medicina Veterinária (FMV/CIISA/ULisboa) e da Faculdade de Medicina (FM/iMM/ULisboa) publicaram recentemente na prestigiada revista internacional “Cancers” (FI=6.126), os resultados de um dos seus mais recentes trabalhos sobre o papel do eixo PD-1/PD-L1 em gatas com carcinoma mamário. Para tal, quantificaram os níveis séricos do ligando PD-L1 e do seu recetor (PD-1) em animais saudáveis e doentes, analisaram a sua expressão nas células cancerosas e nos linfócitos infiltrantes tumorais, e identificaram a presença de mutações somáticas no gene do PD-L1. Os resultados demonstraram que os níveis de PD-1 e de PD-L1 estavam significativamente aumentados no soro de gatas com carcinomas mamários HER2-positivos (p=0.017; p=0.032) e triplos-negativos normal-like (p=0.004; p=0.015), demonstrando ainda uma forte correlação com os níveis séricos de CTLA-4 e de TNF-α. A expressão de PD-L1 nos linfócitos infiltrantes e nas células cancerosas mostrou ser significativamente superior nos tumores HER2-positivos comparativamente aos triplos-negativos normal-like (p=0.037; p=0.010, respetivamente). Os estudos de sequenciação revelaram três mutações heterozigóticas não redundantes, duas no exão 4 (A245T; V252M; domínio transmembranar) e outra no exão 5 (T267S; domínio citoplasmático), não deixando antever casos de resistência a agentes terapêuticos que tenham como alvo o domínio extracelular do PD-L1. Assim, este trabalho reforça a importância do carcinoma mamário felino como modelo de estudo do cancro da mama na mulher e sugere que o desenvolvimento de anticorpos monoclonais ou de inibidores anti-PD-L1 poderão ser boas estratégias terapêuticas.

Autores e Afiliações:

Catarina Nascimento¹, Ana Catarina Urbano¹, Andreia Gameiro¹, João Ferreira², Jorge Correia¹ and Fernando Ferreira¹

Abstract:

Tumor microenvironment has gained great relevance due to its ability to regulate distinct checkpoints mediators, orchestrating tumor progression. Serum programmed cell death protein-1 (PD-1) and programmed death ligand-1 (PD-L1) levels were compared with healthy controls and with serum cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) levels in order to understand the role of PD-1/PD-L1 axis in cats with mammary carcinoma. PD-1 and PD-L1 expression was evaluated in tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and cancer cells, as the presence of somatic mutations. Results showed that serum PD-1 and PD-L1 levels were significantly higher in cats with HER2-positive (p = 0.017; p = 0.032) and triple negative (TN) normal-like mammary carcinomas (p = 0.004; p = 0.015), showing a strong positive correlation between serum CTLA-4 and TNF-α levels. In tumors, PD-L1 expression in cancer cells was significantly higher in HER2-positive samples than in TN normal-like tumors (p = 0.010), as the percentage of PD-L1-positive TILs (p = 0.037). PD-L1 gene sequencing identified two heterozygous mutations in exon 4 (A245T; V252M) and one in exon 5 (T267S). In summary, results support the use of spontaneous feline mammary carcinoma as a model for human breast cancer and suggest that the development of monoclonal antibodies may be a therapeutic strategy.

Revista: Cancers

Link: https://www.mdpi.com/2072-6694/12/6/1386