Fatores e biomarcadores que explicam as disparidades na sobrevida de doentes com cancro gástrico em estadios precoces entre o mundo oriental e ocidental

A ressecção cirúrgica e a quimioterapia perioperatória são a base universal para o tratamento curativo de doentes com cancro do estômago. No entanto, a sobrevida dos doentes com cancro do estômago nas regiões do mundo ocidental e oriental continua a ser muito distinta.

Neste artigo, comparámos duas coortes cirúrgicas independentes, de Portugal e da Coreia do Sul, cujas taxas de incidência e mortalidade são manifestamente opostas. Esta assimetria representou uma excelente oportunidade para explorar perfis imunofenotípicos relacionados com a agressividade da doença, bem como os fatores clínico-patológicos que potencialmente explicam as diferenças associadas à sobrevida dos doentes nestas duas regiões do mundo.

Neste estudo, identificámos um subconjunto de doentes Portugueses (12.4%), cujos tumores gástricos apresentam concomitantemente expressão anormal de caderina-E e expressão muito alta de CD44v6 e uma sobrevida particularmente baixa, mesmo em estadios I e II. Estes tumores revelaram-se particularmente agressivos em comparação com todos os outros, invadindo mais profundamente a parede gástrica e permeando mais frequentemente a vasculatura e os nervos. Embora o mesmo perfil imunofenotípico e clinicopatologicamente agressivo tenha sido encontrado nos tumores dos doentes da Coreia da Sul com a mesma frequência (11.9%), a sua sobrevida foi muito melhor. A explicar a melhor sobrevida da coorte Sul Coreana, encontrámos um diagnóstico de doença mais precoce, e em média, obtido 8 anos mais cedo do que na Coorte Portuguesa, e a aplicação de linfadenectomia mais extensa, mesmo em estádios I e II, possivelmente diminuindo os riscos associados à agressividade dos tumores com expressão anormal de caderina-E e expressão muito alta de CD44v6.

Em suma, este estudo demonstra que a disparidade observada na sobrevida dos doentes das duas regiões decorre de deteção mais precoce de cancro e da remoção de mais nódulos linfáticos, mesmo em estádios iniciais da doença. Este estudo também reporta pela primeira vez a utilidade clínica da avaliação concomitante da expressão de caderina-E e CD44v6 para prever a agressividade e a sobrevivência de doentes submetidos a linfadenectomias mais conservadoras. Independentemente da forma como é globalmente tratado o cancro gástrico precoce, salienta-se a importância de redefinir o tratamento cirúrgico em grupos de doentes com cancros precoces particularmente agressivos, e identificáveis com recurso à avaliação concomitante da expressão de caderina-E e CD44v6.

Autores e Afiliações:

Carla Pereira^1,2,3, Ji-Hyeon Park⁴, Sofia Campelos^1,5, Irene Gullo^1,6,7, Carolina Lemos^1,8,9, Leslie Solorzano¹⁰, Diana Martins^1,2,11, Gilza Gonçalves², Dina Leitão^6,7, Hyuk-Joon Lee^4,12,13, Seong-Ho Kong^4,13, Ana André^1,2, Clara Borges¹⁴, Daniela Almeida¹⁴, Carolina Wälbhy¹⁰, Raquel Almeida^1,2,7,15, Woo Ho Kim¹⁶, Fátima Carneiro^1,2,6,7, Han-Kwang Yang^4,12,13, Gabriela M. Almeida^1,2,7, Carla Oliveira^1,2,7

¹ i3S—Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Porto, Portugal

² Ipatimup—Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto, Porto, Portugal

³ Doctoral Programme in Biomedicine, Faculty of Medicine of the University of Porto, Porto, Portugal

⁴ Department of Surgery, Seoul National University Hospital, Seoul, Republic of Korea

⁵ Department of Pathology, Ipatimup Diagnostics, Institute of Molecular Pathology and Immunology, University of Porto, Porto, Portugal

⁶ Department of Pathology, Centro Hospitalar Universitário de São João, Porto, Portugal

⁷ Faculty of Medicine of the University of Porto, Porto, Portugal

⁸ UniGENe, IBMC—Institute for Molecular and Cell Biology, Porto, Portugal

⁹  ICBAS—Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto, Porto, Portugal

¹⁰ Center for Image Analysis, Department of IT and SciLifeLab, Uppsala University, Uppsala, Sweden

¹¹ Department of Biomedical Laboratory Sciences, ESTeSC—Coimbra Health School, Polytechnic Institute of Coimbra, Coimbra, Portugal

¹² Cancer Research Institute, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea

¹³ Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea

¹⁴ Medical Oncology Department, Centro Hospitalar Universitário de São João, Porto, Portugal

¹⁵ Faculty of Sciences of the University of Porto, Porto, Portugal

¹⁶ Department of Pathology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea

Abstract:

Surgical resection with lymphadenectomy and perioperative chemotherapy is the universal mainstay for curative treatment of gastric cancer (GC) patients with locoregional disease. However, GC survival remains asymmetric in West- and East-world regions. We hypothesize that this asymmetry derives from differential clinical management. Therefore, we collected chemo-naïve GC patients from Portugal and South Korea to explore specific immunophenotypic profiles related to disease aggressiveness and clinicopathological factors potentially explaining associated overall survival (OS) differences. Clinicopathological and survival data were collected from chemo-naïve surgical cohorts from Portugal (West-Europe cohort [WE-C]; n = 170) and South Korea (East-Asia cohort [EA-C]; n = 367) and correlated with immunohistochemical expression profiles of E-cadherin and CD44v6 obtained from consecutive tissue microarrays sections. Survival analysis revealed a subset of 12.4% of WE-C patients, whose tumors concomitantly express E-cadherin_abnormal and CD44v6_very high, displaying extremely poor OS, even at TNM stages I and II. These WE-C stage-I and -II patients tumors were particularly aggressive compared to all others, invading deeper into the gastric wall (P = .032) and more often permeating the vasculature (P = .018) and nerves (P = .009). A similar immunophenotypic profile was found in 11.9% of EA-C patients, but unrelated to survival. Tumours, from stage-I and -II EA-C patients, that display both biomarkers, also permeated more lymphatic vessels (P = .003), promoting lymph node (LN) metastasis (P = .019), being diagnosed on average 8 years earlier and submitted to more extensive LN dissection than WE-C. Concomitant E-cadherin_abnormal/CD44v6_very-high expression predicts aggressiveness and poor survival of stage-I and -II GC submitted to conservative lymphadenectomy.

Revista: International Journal of Cancer

Link: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.33872