Transcription beyond annotated gene boundaries expands the diversity of the cancer transcriptome with overexpressed oncogenes and ARN chimeras

As mutações nos genes desempenham um papel importante em muitos tipos de cancro. No entanto, as mutações por si só não explicam todas as alterações biológicas que ocorrem nas células cancerígenas. Por exemplo, muito poucas mutações têm sido associadas a um tipo de cancro do rim designado carcinoma renal de células claras (ccRCC). Na realidade, os cientistas suspeitam que este cancro é causado por alterações na expressão de genes específicos, de modo que certos genes promotores de cancro são mais expressos, enquanto que outros genes que impedem o crescimento do tumor se tornam menos ativos.

Um dos poucos genes que é frequentemente mutado em ccRCC é o SETD2. Este gene está envolvido em processos que alteram a estrutura de ADN, mas não altera a sequência dos próprios genes. Estas alterações "epigenéticas" podem influenciar a forma como as instruções dos genes são usadas ​​para produzir proteínas. O primeiro passo para a produção de proteínas é a utilização de uma sequência de ADN como um molde para fazer as moléculas de ácido ribonucleico mensageiro (ARNm) num processo denominado transcrição. Existem sequências nos genes que definem onde a transcrição se deve iniciar e onde deve terminar para produzir o ARNm necessário para uma determinada proteína. Alterações epigenéticas podem mascarar essas sequências fazendo com que a célula produza ARNm mais longos e que incorporam instruções de genes vizinhos.

Não se sabe a frequência com que esses sinais de terminação são ignorados em células tumorais. Um grupo de investigação do Instituto de Medicina Molecular comparou a transcrição entre células tumorais e células normais no tecido adjacente obtidas de 50 pacientes com ccRCC. As experiências mostram que uma elevada quantidade de sinais de terminação foram ignorados em muitas das células do cancro, especialmente em células com mutações no gene SETD2. Esta ausência de paragem na transcrição levou a que genes vizinhos fossem transcritos juntamente com o gene afectado e conduziu a alterações nos níveis de expressão destes genes. Por exemplo, um gene promotor de cancro chamado BCL2 mostrou ser mais expresso nas células tumorais. Além disso, algumas das moléculas de ARNm produzidos nas células cancerígenas são quimeras contendo informação de dois genes adjacentes e que levam à produção de proteínas de "fusão". Estas proteínas de fusão podem funcionar de maneira diferente das proteínas celulares normais e deste modo também promover o desenvolvimento de tumores. Os resultados deste trabalho revelam uma nova ligação entre alterações epigenéticas e cancro que desempenha um papel relevante no desenvolvimento e progressão da doença e poderá servir como alvo para futuras abordagens terapêuticas ou de diagnóstico.

Authors and Affiliations:

Ana Rita Grosso, Ana Paula Leite, Sílvia Carvalho, Mafalda Ramos Matos, Filipa Batalha Martins, Alexandra Coitos Vítor, Joana Desterro, Maria Carmo-Fonseca & Sérgio Fernandes de Almeida

Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Portugal

Abstract:

Aberrant expression of cancer genes and non-canonical RNA species is a hallmark of cancer. However, the mechanisms driving such atypical gene expression programs are incompletely understood. Here, our transcriptional profiling of a cohort of 50 primary clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) samples from The Cancer Genome Atlas (TCGA) reveals that transcription read-through beyond the termination site is a source of transcriptome diversity in cancer cells. Amongst the genes most frequently mutated in ccRCC, we identified SETD2 inactivation as a potent enhancer of transcription read-through. We further show that invasion of neighbouring genes and generation of RNA chimeras are functional outcomes of transcription read-through. We identified the BCL2 oncogene as one of such invaded genes and detected a novel chimera, the CTSC-RAB38, in 20% of ccRCC samples. Collectively, our data highlight a novel link between transcription read-through and aberrant expression of oncogenes and chimeric transcripts that is prevalent in cancer.

Journal: eLife

Link: http://elifesciences.org/content/early/2015/11/17/eLife.09214