Colorectal cancer-related mutant KRAS alleles function as positive regulators of autophagy

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Colorectal cancer-related mutant KRAS alleles function as positive regulators of autophagy

Tuesday, 03.05.2016

O recente interesse para modular a autofagia na terapêutica do cancro tem sido dificultado pelo papel duplo deste processo catabólico no cancro, destacando a necessidade de abordagens personalizadas. Uma vez que as isoformas do RAS têm sido implicadas na regulação da autofagia e a mutação do oncogene KRAS é muito frequente no cancro colorretal (CCR), questionamos se/como os alelos mutados do KRAS regulam a autofagia no CCR e quais as suas implicações. Pelo estabelecimento de dois modelos originais, a levedura KRAS-humanizada e células do cólon não-cancerosas com KRAS,  mostramos que a expressão de KRAS mutado aumenta a autofagia induzida por ausência de nutrientes em ambos os modelos. De igual forma, a inibição do KRAS reduziu a autofagia em células derivados de CCR com mutações no KRAS. Mostramos ainda que a autofagia induzida pelo KRAS procede via o aumento da sinalização MEK/ERK em dois modelos de cancro do cólon e que o KRAS e a autofagia contribuiem para a sobrevivência de células de CCR na ausência de nutrientes. Dado que os inibidores do KRAS provaram ser difíceis de desenvolver, os nossos resultados sugerem a utilização de inibidores da autofagia como uma abordagem terapêutica combinada/alternativa nos CCRs com mutação no KRAS.

 

Authors and Affilliations:

Sara Alves1, Lisandra Castro1, Maria Sofia Fernandes3, Rita Francisco1, Paula Castro1, Muriel Priault2, Susana Rodrigues Chaves1, Mary Pat Moyer4, Carla Oliveira3, Raquel Seruca3, Manuela Côrte-Real1, Maria João Sousa1, Ana Preto1,2

1CBMA - Centre of Molecular and Environmental Biology, Department of Biology, University of Minho, Campus de Gualtar, 4710-057 Braga, Portugal.

2IPATIMUP - Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto, Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Porto, Portugal.

3CNRS, UMR5095, University de Bordeaux 2, Bordeaux, France.

4INCELL Corporation, San Antonio, Texas, USA.

 

Abstract:

The recent interest to modulate autophagy in cancer therapy has been hampered by the dual roles of this conserved catabolic process in cancer, highlighting the need for tailored approaches. Since RAS isoforms have been implicated in autophagy regulation and mutation of the KRAS oncogene is highly frequent in colorectal cancer (CRC), we questioned whether/how mutant KRAS alleles regulate autophagy in CRC and its implications. We established two original models, KRAS-humanized yeast and KRAS-non-cancer colon cells and showed that expression of mutated KRAS up-regulates starvation-induced autophagy in both. Accordingly, KRAS down-regulation inhibited autophagy in CRC-derived cells harboring KRAS mutations. We further show that KRAS-induced autophagy proceeds via up-regulation of the MEK/ERK pathway in both colon models and that KRAS and autophagy contribute to CRC cell survival during starvation. Since KRAS inhibitors have proven difficult to develop, our results suggest using autophagy inhibitors as a combined/alternative therapeutic approach in CRCs with mutant KRAS.

 

Journal: Oncotarget

 

Link: http://www.impactjournals.com/oncotarget/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path%5b%5d=5021&pubmed-linkout=1