O potencial benefício clínico do recetor de androgénio (AR) como alvo terapêutico em células de cancro de mama ER+ tratadas com Exemestano

Atualmente, o desenvolvimento da resistência adquirida aos inibidores da aromatase (AIs) utilizados como primeira linha de tratamento é considerado como a principal preocupação clínica na terapia do cancro de mama ER⁺. Nos últimos anos, o nosso grupo tem-se focado na compreensão dos mecanismos moleculares por detrás da resistência adquirida aos AIs, de forma a descobrir novos alvos e estratégias terapêuticas que possam melhorar a terapia do cancro de mama. Recentemente, a modelação do recetor de androgénio (AR) tem atraído as atenções na clínica e, de facto, existem alguns ensaios clínicos em curso para avaliar a eficácia da combinação de AIs com moduladores do AR, no entanto, os resultados ainda não são conhecidos. Neste trabalho, descrevemos pela primeira vez, o papel oncogénico do AR em células de cancro de mama ER⁺ que são sensíveis e resistentes ao Exemestano, um AI esteroide usado na clínica. Um novo mecanismo envolvido na resistência adquirida ao Exemestano foi descoberto, implicando o AR como uma molécula chave e, portanto, um atraente alvo terapêutico. Desta forma, estudamos o potencial benefício clínico da combinação de Exemestano com um modulador de AR, a Bicalutamida, com o objetivo de apoiar os ensaios clínicos em curso e de elucidar os mecanismos moleculares associados a esta combinação. Foi demonstrado que, tendo como alvo o AR, é possível reverter a resistência adquirida ao Exemestano e, assim, melhorar a sua eficácia clínica. Com este trabalho, o nosso grupo propõe o antagonismo do AR como uma potencial e atraente estratégia terapêutica para melhorar o tratamento do cancro de mama ER⁺.

Autores e Afiliações:

Cristina Amaral, Tiago V. Augusto, Marta Almada, Sara C. Cunha, Georgina Correia-da-Silva, Natércia Teixeira

UCIBIO.REQUIMTE, Laboratório de Bioquímica, Faculdade de Farmácia, Universidade do Porto

Abstract:

The development of acquired resistance to the aromatase inhibitors (AIs) used as first-line treatment approach is nowadays considered the major clinical concern in ER⁺ breast cancer therapy. In the last years, our group has been focused in understanding the molecular mechanisms behind the acquired resistance to AIs in order to discover new therapeutic targets or strategies that may improve breast cancer therapy. Recently, androgen receptor (AR) modulation has gained attention in the clinical setting and, in fact, some clinical trials are underway to study the effectiveness of combining AIs with AR modulators, nevertheless the results are not yet known. In this work, we have described, for the first time, the oncogenic role of AR in sensitive and resistant ER⁺ breast cancer cells treated with the steroidal AI Exemestane. A new mechanism involved in Exemestane-acquired resistance was elucidated, implicating AR as a key molecule in this setting and, therefore, an attractive therapeutic target. Thus, we have studied the potential clinical benefit of combining Exemestane with the AR modulator Bicalutamide, in an attempt to support the ongoing clinical trials and to unveil the molecular mechanisms associated to this combination. It was demonstrated that by targeting AR it is possible to overcome Exemestane-acquired resistance and, thus, to enhance the clinical effectiveness of Exemestane. Thus, with this work, our group proposes AR antagonism as a potential and attractive therapeutic strategy to improve ER⁺ breast cancer treatment.

Revista: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0925443919303928