Novos compostos espiro com propriedades anti-cancerígenas in vitro

O cancro da mama é o tipo de cancro mais comum entre as mulheres, sendo a principal causa de morte por cancro nos USA em mulheres entre os 20 e os 59 anos. Em particular, os carcinomas de mama triplo negativos são os mais agressivos e mortais, sendo extremamente importante o desenvolvimento de novos fármacos que atuem nestes subtipos de cancro da mama. Com esse intuito, uma equipa de investigadores do Instituto de Investigação do Medicamente da Universidade de Lisboa (iMed.ULisboa) desenhou e sintetizou uma biblioteca de espirotriazolina oxindoles (o átomo de carbono central espiro impõe uma restrição conformacional beneficial para o aumento de potência e especificidade em linhas cancerígenas). Os compostos sintetizados mostraram ter actividades promissoras em quatro linhas celulares de cancro da mama (HCT-116 p53 (+/+), HCT-116 p53 (-/-), MCF-7, MDA-MB-231), sendo no entanto selectivos para a linha de carcinoma de mama tripla negativa MDA-MB-231. Estudos mais detalhados sobre o mecanismo de acção destes compostos revelaram que os mesmos inibem a interacção p53-MDM2, com consequente activação da p53, e induzem tanto a morte por apoptose, como a paragem do ciclo celular. Adicionalmente, as moléculas mais ativas não apresentaram citotoxicidade em células saudáveis, revelando um enorme potencial para o desenvolvimento de novos agentes anti-cancerígenos que atuem nos sub-tipos de cancro da mama mais agressivos.

Autores e Afiliações:

Carlos J. A. Ribeiro, Rute C. Nunes, Joana D. Amaral, Lídia M. Gonçalves, Cecília M. P. Rodrigues, R. Moreira, Maria M. M. Santos^*

Research Institute for Medicines (iMed.ULisboa), Faculty of Pharmacy, Universidade de Lisboa. Av. Prof. Gama Pinto, 1649-003 Lisbon, Portugal

Abstract:

The design and synthesis of a library of twenty-six spirotriazoline oxindoles and their in vitroevaluation as potential anticancer agents is reported. The antiproliferative activity of the synthesized compounds was assessed against four different cancer cell lines (HCT-116 p53 (+/+), HCT-116 p53 (−/−), MCF-7, and MDA-MB-231). Four spirotriazoline oxindoles showed selectivity against the four cancer cell lines tested over the non-cancer derived HEK 293T cell line. To characterize the molecular mechanisms involved in compound antitumoral activity, two spirotriazoline oxindoles were selected for further studies. Both compounds were able to induce apoptosis and cell cycle arrest at G0/G1 phase and upregulated p53 steady-state levels, while decreasing its main inhibitor MDM2, in HCT-116 cells. Importantly, cytotoxic effects induced by spirotriazoline oxindoles occurred in cancer cells without eliciting cell death in non-malignant CCD-18Co human colon fibroblasts. In addition, four spirotriazoline oxindoles showed selectivity against the triple-negative breast cancer cell line MDA-MB-231 with IC50 values of 3.5–6.7 μM. These results highlight the anticancer potential of spirotriazoline oxindoles, especially when dealing with aggressive and challenging triple-negative breast cancer.